Resveratrolo: Legame con il Recettore VDR e Benefici per la Salute

Il resveratrolo è una sostanza di origine vegetale che fa parte del gruppo degli stilbeni, composti non flavonoidi appartenenti alla famiglia dei polifenoli. La fonte alimentare più abbondante di resveratrolo è l’uva rossa. Discrete quantità si trovano anche nei mirtilli, nei frutti di bosco e nella pianta di polygonum cuspidatum. Il resveratrolo è stato scoperto nel 1992 in seguito ad un fenomeno chiamato “paradosso francese”: nonostante in Francia il consumo di alimenti ricchi di grassi saturi sia molto alto, la mortalità per malattie cardiovascolari era nettamente più bassa rispetto ad altri paesi con abitudini alimentari simili (ad esempio gli Stati Uniti). Sulla base di questo paradosso si è pensato che il fattore protettivo fosse il vino rosso, largamente consumato dalla popolazione francese. Per questo motivo si è cominciato ad indagare sulle proprietà del vino ed è stato scoperto il resveratrolo, una molecola in esso contenuto e con tantissime proprietà benefiche per la salute. Tuttavia, la quantità di vino necessaria per arrivare ad una concentrazione di resveratrolo tale da esercitare effetti sulla salute, è di gran lunga superiore alla dose di vino giornaliera concessa: sono infatti necessari circa 4 litri di vino al giorno, quantità che potrebbe ipoteticamente migliorare la circolazione, ma che distruggerebbe le arterie ed il fegato.

Il resveratrolo è una sostanza che ha attirato molto interesse tra i ricercatori che si occupano di integratori per la prevenzione di patologie o per rallentare l’invecchiamento. Per comprendere perché, occorre capire innanzi tutto cos’è il resveratrolo e a cosa può servire.

Negli ultimi decenni, il resveratrolo è diventato una delle sostanze fitochimiche più studiate. Una ricerca di "resveratrolo" restituisce più di 16.000 risultati su PubMed, il database online del National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti che contiene più di 34 milioni di citazioni di riviste mediche e libri online.

Il trans-resveratrolo è noto per essere il più biologicamente attivo dei due isomeri. La sua struttura dritta e angolare gli consente di adattarsi strettamente agli enzimi e ai recettori del corpo con cui interagisce, proprio come una chiave si inserisce in una serratura. Il cis-resveratrolo ha una forma ricurva che non si allinea altrettanto bene con questi bersagli molecolari, rendendolo meno efficace. Pertanto, il trans-resveratrolo è anche più ampiamente disponibile, studiato e si ritiene che abbia il maggior valore terapeutico.

Il resveratrolo è un potente antiossidante: l’attività è notevole in vitro ma non sappiamo se sia così rilevante anche nell’organismo. Il resveratrolo abbassa lo stress ossidativo aumentando la produzione di molecole ad azione antiossidante. Queste molecole, in grado di ridurre la produzione di radicali liberi, sono la glutatione S-transferasi (GST), glutatione perossidasi (Gpx), NQO1, catalasi e superossido dismutasi (SOD). Il meccanismo mediante il quale il resveratrolo è in grado di aumentare la produzione nel nostro corpo di enzimi antiossidanti è l’attivazione dell’espressione del gene Nrf-2, coinvolto nella sintesi delle molecole antiossidanti sopra elencate. Il resveratrolo è considerato più potente della vitamina E, uno dei più potenti antiossidanti ad oggi conosciuti.

Il resveratrolo è dotato di numerosi effetti benefici per la salute; la sua assunzione, infatti, porterebbe miglioramento a diverse situazioni cliniche come ad esempio: malattie della pelle, malattie cardiovascolari, malattie neurodegenerative, malattie autoimmuni, malattie metaboliche (obesità, diabete di tipo II, steatosi epatica), malattie infettive, invecchiamento, malattie oncologiche. Questi effetti sulla salute sono la conseguenza delle numerose proprietà farmacologiche di cui il resveratrolo è dotato: proprietà anti-aging, antinfiammatorie, antiossidanti, antiaterogene, antimicrobiche, antirumorali, cicatrizzanti.

Resveratrolo e Invecchiamento

Il resveratrolo si è visto capace di attivare il gene della longevità in alcuni ceppi di lievito ed estende l’aspettativa di vita del 70%. Lavora nello stesso modo della restrizione calorica attivando il gene SIRT1. Inoltre sembrerebbe aumentare l’attività della telomerasi, un enzima che protegge i nostri cromosomi e la cui attività diminuisce durante l’invecchiamento cellulare. Le ricerche più recenti sono state ristrette ai ratti, ai lieviti, alle mosche e ai nematodi ma non vi è nulla che non faccia credere che anche l’uomo possegga questi geni.

L’effetto antietà si nota soprattutto a livello di invecchiamento cutaneo, perché il tessuto cutaneo rappresenta la prima manifestazione visibile del processo di invecchiamento. Ormai non ha più senso parlare solo di longevità: infatti, l’aspettativa di vita si è sensibilmente estesa, ma qual è la qualità della nostra vecchiaia? L’obiettivo primario è rallentare l’invecchiamento, o meglio, rendendolo meno repentino e disagevole. La vitalità e l’energia che ricerchiamo per vivere più a lungo e più in salute sono racchiuse in tutte le cellule del nostro corpo. Per questa ragione, è importante garantire che tutto funzioni al meglio. Quello che noi possiamo fare è agire in maniera pro-longevity.

A livello della pelle, infatti, sono presenti una serie di recettori specifici per i polifenoli e ai quali il resveratrolo si lega ed esplica una serie di azioni anti-aging: riduce lo stress ossidativo cutaneo, aumenta la produzione di collagene o MMP-1, agisce sui fibroblasti del derma e riduce il processo di fotoinvecchiamento della pelle.

L’abbassamento dei livelli di estrogeni nel post-menopausa determina cambiamenti anche a livello cutaneo, ad esempio: perdita di collagene, di elastina, alterazioni delle funzioni dei fibroblasti e della vascolarizzazione, che determinano xerosi, formazione delle rughe, ed atrofia. Inoltre diminuiscono anche le funzione della barriera e le capacità antiossidanti cutanee, che dovrebbero difendere contro le specie reattive dell’ossigeno (ROS) e dallo stress ossidativo. In questo complesso scenario è molto interessante il contributo dell’integrazione con resveratrolo, finalizzato a contrastare e riequilibrare questi cambiamenti. Oltre a migliorare le condizioni cutanee, esercita anche azioni su altre conseguenze correlate al calo di estrogeni, come le malattie cardiovascolari, cerebrovascolari, metaboliche ed osteoarticolari.

Il resveratrolo promuove l’aumento delle proteine α-Klotho presenti in molti tessuti dell’organismo, ed anche nella cute. L’abbassamento dei livelli di queste proteine è strettamente correlato all’invecchiamento, poiché posseggono attività antiossidanti ed antinfiammatorie, di prevenzione delle malattie cardiovascolari, neurodegenerative e metaboliche, oltre a intervenire nell’omeostasi di calcio e vitamina D. Pertanto, in base alle attuali ricerche, il resveratrolo dimostra di essere un componente molto importante nella formulazione di integratori alimentari studiati per esercitare effetti antiossidanti, ed antinfiammatori a livello mitocondriale, e contrastare in modo significativo i processi degenerativi dell’organismo.

Il resveratrolo è un estrogeno vegetale (fitoestrogeno), presente nell’uva, nei frutti di bosco e nelle arachidi. E’ molto studiato per le sue attività antiossidanti, antinfiammatorie, cardio- e neuroprotettive, dimostrando un ottimo profilo di sicurezza ad appropriati dosaggi giornalieri. Questa molecola influenza molteplici meccanismi cellulari che determinano le attività sopra citate, dovute anche ai suoi metaboliti attivi che si producono nell’organismo dopo la sua assunzione. Infatti dopo un rapido assorbimento il resveratrolo viene metabolizzato a livello epatico ed intestinale, seguito da altre trasformazioni da parte del microbiota intestinale. Sono stati studiati anche i positivi effetti del resveratrolo sull’espressione e l’attività delle sirtuine, una classe di proteine ad attività enzimatica. Infatti le sirtuine catalizzano numerosi processi fisiologici, inclusi quelli a livello dei mitocondri. Per questo, le sirtuine richiamano un crescente interesse come bersagli terapeutici contro le malattie infiammatorie, quelle neurodegenerative, ed i processi d’invecchiamento in generale.

Il resveratrolo agisce a livello cellulare sui meccanismi della rigenerazione cutanea e nella prevenzione dei danni derivanti dalle radiazioni UV di tipo B. Oltre alle attività di base (es.: antiossidante e antinfiammatoria), interviene nel preservare l’elestina ed il procollagene, nello stimolare la sintesi del collagene e nel promuovere l’angiogenesi.

Il resveratrolo è dotato di proprietà antinfiammatorie: mediante l’attivazione di sirt1 è in grado di inibire, infatti, la formazione nel nostro organismo di una serie di fattori infiammatori tra cui: NF-kB, un fattore di trascrizione che aumenta la produzione da parte delle cellule del sistema immunitario delle citochine pro-infiammatorie (come TNF-alfa, IL-1beta, IL-6) e della ciclossigenasi (COX-1 e 2) ossia l’enzima che trasforma l’acido arachidonico in prostaglandine e trombossani infiammatori. L’evidenza che la funzione del resveratrolo è mediata, in parte da Sirt1, è confermata dall’osservazione che le proprietà antinfiammatorie del resveratrolo sono abolite dalla delezione genetica di Sirt1 o dall’aggiunta di inibitori di Sirt1.

Il resveratrolo protegge l’apparato cardiovascolare mediante diversi meccanismi: inibisce l’accumulo di colesterolo e trigliceridi nel sangue mediante l’attivazione di SIRT1 e mediante l’inibizione di AMPKa; riducendo la produzione di ROS nelle piastrine il resveratrolo è in grado di ridurre l’aggregazione piastrinica con la conseguente formazione di trombi; impedisce la perossidazione lipidica e l’ossidazione delle LDL mediante l’aumento delle difese antiossidanti (CAT, SOD e GPx); blocca la produzione di eicosanoidi proaterogeni; mediante l’attivazione di eNOS aumenta la produzione di ossido nitrico che aiuta le arterie a rilassarsi e dilatarsi; riduce il danno tissutale indotto da una dieta ricca di colesterolo.

Il resveratrolo è dotato di attività antimicrobica: è in grado, infatti, di reclutare e attivare i macrofagi, i neutrofili e i linfociti durante le infezioni, ossia quelle cellule del sistema immunitario in grado di riconoscere agenti patogeni e attivare attività battericide nella sede di infezione. Il resveratrolo, inoltre, è in grado anche di andare a danneggiare direttamente le cellule batteriche, fungine e virali, colpendo degli specifici bersagli all’interno di questi microrganismi e rallentandone la crescita.

Il resveratrolo svolge un’azione anti-tumorale mediante un’azione: antiproliferativa, proapoptotica, antiangiogenica, anti-invasiva e anti-metastatizzante, antinfiammatoria, antimutagena, chemio-sensibilizzante.

Resveratrolo e il Recettore VDR

Il recettore della vitamina D (VDR) è un recettore nucleare che gioca un ruolo cruciale nella regolazione dell'espressione genica e in numerosi processi fisiologici, tra cui il metabolismo del calcio e del fosforo, la differenziazione cellulare, la proliferazione e l'apoptosi. Il resveratrolo, pur non essendo un derivato della vitamina D, ha dimostrato di poter interagire con il sistema del VDR. Sebbene il meccanismo esatto sia ancora oggetto di studio, alcune ricerche suggeriscono che il resveratrolo possa influenzare l'attività del VDR attraverso diverse vie. Ad esempio, è stato osservato che il resveratrolo può modulare l'espressione di geni target del VDR o interagire con coattivatori o corepressori del recettore, influenzando così la sua capacità di legarsi al DNA e regolare la trascrizione genica.

Diverse molecole sono note per la loro interazione con il VDR, tra cui:

• 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriolo): La forma attiva della vitamina D, che si lega direttamente al VDR, promuovendone l'attivazione.
• EB 1089: Un analogo sintetico del calcitriolo progettato per attivare il recettore della vitamina D (VDR). Si lega al VDR, inducendo un cambiamento strutturale che consente al recettore di formare un eterodimero con i recettori dei retinoidi X (RXR).
• 25-Hydroxyvitamin D3: Un metabolita della vitamina D3 che funge da precursore del calcitriolo, la forma attiva con maggiore affinità per il VDR.
• Colecalciferolo (Vitamina D3): Un proormone che funge da precursore della forma attiva, il calcitriolo. Subisce un'idrossilazione nel fegato e nei reni per diventare un efficace attivatore del VDR.
• Ercalcitriolo-d6: Una forma deuterata dell'ercalcitriolo, che a sua volta è un analogo del calcitriolo. Attiva efficacemente il recettore della vitamina D (VDR) legandosi ad esso.
• 1α-Hydroxyvitamin D2: Un analogo sintetico della vitamina D2 presente in natura. Attiva il recettore della vitamina D (VDR) legandosi direttamente ad esso.

Il resveratrolo, modulando indirettamente la produzione di NAD+ attraverso l'attivazione del sensore energetico AMPK, può influenzare positivamente il metabolismo cellulare. Un ridotto rapporto NAD+/NADH è implicato in malattie mitocondriali e disturbi legati all'età. Il resveratrolo, migliorando la salute mitocondriale e la disintossicazione cellulare, può aiutare a prevenire alcune malattie.

In studi effettuati sulle membrane cellulari, il resveratrolo ha dimostrato la capacità di inibire la perossidazione dei lipidi delle lipoproteine a bassa densità e prevenire la citotossicità delle lipoproteine a bassa densità ossidate. Il resveratrolo ha la capacità di chelare lo ione rame Cu2+ rendendo inattivo il rame come catalizzatore. Il resveratrolo sarebbe efficace nelle patologie cutanee a eziologia multifattoriale, specie se presente una componente infiammatoria, per la sua capacità di inibire la perossidazione lipidica, di chelare gli ioni metallici e di agire contro i radicali liberi. Inoltre, il resveratrolo potrebbe essere coinvolto in eventi metabolici cellulari come la sintesi degli eicosanoidi e il metabolismo lipidico. Recentemente Bastianetto et al. pubblicano una ricerca in cui per la prima volta vengono isolati e riconosciuti dei recettori ai polifenoli nell'epidermide e nel derma. Questa ricerca confermerebbe che la protezione dell'epidermide esercitata dal resveratrolo sarebbe dovuta al legame a questi siti specifici. I meccanismi intracellulari che sarebbero alla base dell'effetto protettivo del resveratrolo sarebbero legati all'attività antiossidante, e anche all'azione inibitoria sull'apoptosi e sulla disfunzione mitocondriale conseguente.

Il resveratrolo può contribuire a ridurre la pressione sanguigna. Ad esempio, uno studio del 2019 pubblicato dall'International Journal of Molecular Science ha dimostrato che il resveratrolo riduce lo stress ossidativo e migliora la rigidità delle arterie. L'indurimento delle arterie è uno dei principali fattori che contribuiscono all'ipertensione. Inoltre, il resveratrolo sembra migliorare la salute delle cellule endoteliali, ovvero le cellule che rivestono i vasi sanguigni. In uno studio del 2014 pubblicato sulla rivista Molecules, i ricercatori hanno scoperto che il resveratrolo aumenta la produzione di ossido nitrico (NO) a livello endoteliale, regolando l'enzima eNOS. L'NO è noto per rilassare i vasi sanguigni, abbassando così la pressione sanguigna. Oltre alla capacità antiossidante, il resveratrolo sembra ridurre anche la pressione arteriosa sistolica.

Studi indicano che gli alimenti e gli integratori a base di resveratrolo possono prevenire l'insulino-resistenza prima che abbia la possibilità di progredire verso il diabete di tipo 2 e altri gravi problemi di salute. Il declino cognitivo si manifesta spesso come una perdita graduale delle capacità di pensiero, memoria, concentrazione e coordinazione nel corso della vita. Come descritto nelle sezioni precedenti, numerosi studi sugli animali e sull'uomo dimostrano l'efficacia del resveratrolo nella prevenzione dell'infiammazione e dello stress ossidativo. In un articolo del 2014 pubblicato da Frontiers in Aging Neuroscience, il resveratrolo è indicato come una delle numerose e potenti sostanze fitochimiche che possono proteggere da malattie legate all'età come l'Alzheimer.

Biodisponibilità e Controindicazioni

L’utilizzo commerciale di resveratrolo ha diversi problemi a causa della sua scarsa biodisponibilità e rapido metabolismo che ne limitano gli effetti in vivo: dopo l’assunzione orale di 25 mg di resveratrolo ne vengono rilevate nel plasma solo tracce (5 ng/ml). Dopo il consumo, infatti, il 70 % di resveratrolo viene assorbito dall’intestino e successivamente metabolizzato molto rapidamente. La trasformazione estremamente rapida del resveratrolo sembra essere il principale fattore responsabile della sua scarsa biodisponibilità. Inoltre, circa il 30 % del resveratrolo assunto per via orale, a causa della sua bassa solubilità in acqua, non viene proprio assorbito ma direttamente eliminato.

Sebbene molti studi in letteratura abbiano indicato che il resveratrolo è un composto sicuro e ben tollerato, altri studi hanno riportati i suoi effetti tossici, sia in vivo che in vitro. A dosi elevate sembrerebbe andare a inibire alcune varianti del citocromo p450 (in particolare il CYP3A4) e quindi andare ad interferire con il metabolismo di diversi farmaci, riducendone l’attività. Alte dosi di resveratrolo, inoltre, potrebbero provocare degli effetti pro-ossidanti e quindi citotossici: aumento della perossidazione lipidica, aumento dei danni al DNA, riduzione dei meccanismi di riparazione del DNA, morte cellulare. Stabilire la dose esatta di resveratrolo alla quale si verificano questi effetti collaterali è difficile, a causa della ridotta biosponibilità che questa molecola ha in vivo e causa del numero ridotto di studi condotti sull’uomo. Questa doppia capacità del resveratrolo di esercitare a basse dosi effetti benefici ma ad alte dosi effetti tossici, prende il nome di ormesi.

Il resveratrolo può interferire con l’azione del citocromo P450, un gruppo di enzimi responsabile del metabolismo di un gran numero di farmaci. Rilevante l’azione inibitoria sul citocromo CYP3A4A con un aumento del tempo di eliminazione di statine, calcio-antagonisti, farmaci antiaritmici come l’amiodarone, antivirali, immunosoppressori e antistaminici. L’assunzione di integratori contenenti dosi elevate di resveratrolo assieme a farmaci deve quindi essere fatta con molta attenzione, consultando il proprio medico, per evitare problemi che potrebbero essere anche molto gravi.

Gravidanza e allattamento: Le donne in gravidanza o in allattamento devono sempre consultare il proprio medico prima di assumere un integratore di resveratrolo. Persone che evitano l’esposizione agli estrogeni: alcuni studi indicano che il resveratrolo può avere un effetto estrogenico. Persone sottoposte a interventi chirurgici: Come già detto, il resveratrolo può ridurre la coagulazione del sangue.

La dose giornaliera tipica varia da 250 mg a 1.500 mg; dosi più elevate sono solitamente sicure a breve termine. Il resveratrolo può interagire con i farmaci per la coagulazione del sangue e con quelli metabolizzati dal fegato; può inoltre avere effetti estrogenici.

ARTOI, in seguito alla lunga esperienza clinica dei propri medici, ha dal 2017 sospeso le terapie integrate con resveratrolo, che è stato sostituito nei protocolli dalla polidatina.

Tabella: Fonti alimentari di Resveratrolo

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