La vitamina D, oltre al suo ruolo consolidato nell'omeostasi del calcio e nella salute delle ossa, sta emergendo come un attore chiave nella fisiopatologia dei disturbi neurocognitivi, inclusa la demenza di tipo Alzheimer.
Recentemente, è stato evidenziato che diversi organi, tra cui il sistema nervoso, possiedono recettori per la vitamina D. L'espressione di questi recettori in aree cerebrali cruciali come la corteccia prefrontale, il giro cingolato, il talamo, l'ipotalamo, il cervelletto, l'amigdala, l'ippocampo e la substantia nigra suggerisce un loro possibile ruolo nella patogenesi di disturbi psichiatrici e neurocognitivi.
Le metanalisi più recenti confermano un'associazione tra bassi livelli di vitamina D e patologie come il deterioramento cognitivo e, in particolare, la demenza di tipo Alzheimer. Studi in vitro hanno dimostrato che la vitamina D può incrementare la fagocitosi delle placche amiloidi, stimolando i macrofagi, e ha un effetto antinfiammatorio inibendo la produzione di TNF-alfa e IL-6. Inoltre, la vitamina D sembra ridurre la citotossicità e l'apoptosi indotte dall'amiloide nella corteccia cerebrale.
È stata inoltre riscontrata una correlazione tra deficit di vitamina D, disfunzione vascolare e rischio di ictus ischemico, così come di atrofia cerebrale. Il deficit di vitamina D è associato a un aumento dell'iperintensità della sostanza bianca e alla presenza di piccoli infarti lacunari. Diversi studi hanno evidenziato che i pazienti anziani con deficit di vitamina D presentano un rischio incrementato di declino cognitivo.
I recettori della Vitamina D sono espressi nel sistema nervoso, comprese le aree coinvolte nella memoria come l'ippocampo e il giro dentato. L'enzima che sintetizza la forma attiva della vitamina D, l'alfa-idrossilasi, è prodotto in diverse regioni cerebrali.
Definizione e Livelli di Vitamina D
Secondo la Società di Endocrinologia, il deficit di Vitamina D è definito quando il livello di 25(OH)D è inferiore a 20 ng/ml (50 nmol/L), mentre valori tra 21-29 ng/ml (52.5-72.5 nmol/L) sono considerati insufficienti. Intossicazioni da vitamina D sono state osservate per valori superiori a 150 ng/ml.
Per la diagnosi di demenza, sono stati utilizzati i criteri della National Institute of Neurological and Communicative Disease and Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA). Il dosaggio sierico della vitamina D è stato considerato:
- < 25 nmol/L: deficit severo
- > o uguale a 25 nmol/L a < 50 nmol/L: deficit
- > o uguale a 50 nmol/L: sufficiente
Studi sull'Associazione tra Vitamina D e Demenza
Uno studio di popolazione prospettico (1989-1993), pubblicato nel 2012 da Littlejohns Thomas J et al., ha confermato che il deficit di vitamina D è associato a un incremento del rischio di tutte le forme di demenze, compresa la demenza di Alzheimer. I partecipanti sono stati seguiti in media per 5.6 anni e, su 1658 casi, 171 hanno sviluppato una demenza e 102 una demenza di Alzheimer, un rischio strettamente correlato alla concentrazione sierica della Vitamina D, prevalentemente nei pazienti con dosaggio nel range tra 25-50 nmol/L.
Lo studio di Ouma S. et al. ha dimostrato, su 230 partecipanti con età > 74 anni, una diminuzione dello score del Mini Mental State Examination (MMSE) e del dosaggio del 25-idrossivitamina D nei pazienti con Mild Cognitive Impairment (MCI) e in tutti gli stadi di demenza di Alzheimer.
Lo studio di Lukaszyk E. et al. ha analizzato l'associazione tra vitamina D e funzione cognitiva in pazienti geriatrici, reclutando 357 pazienti ospedalizzati con disturbi della memoria. I risultati hanno indicato che il valore mediano della concentrazione di vitamina D era inferiore ai livelli normali, e la relazione tra dosaggio di vitamina D e score del test MMSE era principalmente evidente nei pazienti con ipovitaminosi D di grado severo.
Uno studio genetico di Gezen Ak et al. ha dimostrato che un polimorfismo del recettore della vitamina D può aumentare il rischio di demenza di Alzheimer di 2.3 volte. Il recettore è particolarmente presente nel lobo temporale, nella corteccia orbito-frontale, nel giro cingolato del talamo, nel nucleo accumbens, nell'amigdala e nella corteccia olfattoria.
Le numerose funzioni della vitamina D nel sistema nervoso includono la regolazione dei fattori neurotrofici, il rilascio di neurotrasmettitori, l'omeostasi del calcio, i meccanismi antiossidanti e la modulazione del sistema immunitario e dei processi infiammatori.
Vitamina D e Funzione Cognitiva: Evidenze da Studi su Animali e Umani
Una recente review che analizza studi su esseri umani e animali ha evidenziato come la supplementazione di Vitamina D nei modelli animali dimostri un miglioramento delle funzioni cognitive e della memoria. Al contrario, la sua assenza nella dieta incrementa i deficit di memoria e apprendimento e aumenta il numero di placche amiloidi nella corteccia frontale e nell'ippocampo.
Studi su ratti con modello di malattia di Alzheimer (AD-like) hanno mostrato che la supplementazione di Vitamina D migliora la working memory e la neurogenesi dell'ippocampo. La deplezione di vitamina D nella fase iniziale della malattia favorisce la formazione di placche amiloidi e la degenerazione dell'ippocampo, mentre una supplementazione in questo stadio migliora la neurogenesi e la working memory. È stato inoltre osservato un effetto sesso-dipendente: nei ratti femmina AD-like, una supplementazione cronica era efficace se somministrata durante la fase sintomatica della patologia.
La ricerca sulla UK Biobank, che ha coinvolto oltre 269.000 partecipanti, ha fornito nuove evidenze sul rapporto tra carenza di vitamina D, supplementazione e rischio di demenza, malattia di Alzheimer e demenza vascolare. I dati dipingono un quadro preoccupante: il 18,3% dei partecipanti presentava carenza di vitamina D (livelli di 25-OH vitamina D inferiori a 30 nmol/L), mentre il 34% mostrava insufficienza (livelli tra 30-50 nmol/L). Oltre la metà della popolazione studiata presentava livelli subottimali di vitamina D.
La ricerca ha seguito i partecipanti per un periodo medio di 13,6 anni, documentando 7.087 casi di demenza, di cui 3.616 diagnosi di Alzheimer e 1.815 di demenza vascolare. I risultati rivelano un'associazione consistente e dose-dipendente tra i livelli sierici di vitamina D e il rischio di sviluppare demenza. I partecipanti con carenza severa di vitamina D mostravano un aumento del rischio del 25% per tutte le forme di demenza, del 19% per la malattia di Alzheimer e del 24% per la demenza vascolare, rispetto a coloro che presentavano livelli sufficienti. Anche l'insufficienza di vitamina D si associava a un incremento significativo del rischio.
L'analisi dose-risposta ha evidenziato una relazione inversa particolarmente pronunciata per livelli di 25-OH vitamina D inferiori a 50 nmol/L, con un plateau di rischio che si stabilizzava per concentrazioni inferiori a 30 nmol/L.
Supplementazione di Vitamina D e Prevenzione
Lo studio ha analizzato l'uso di integratori di vitamina D (5% dei partecipanti) e multivitaminici (19,8% dei partecipanti), rivelando effetti protettivi significativi. L'uso regolare di vitamina D si associava a una riduzione del 17% del rischio di malattia di Alzheimer, mentre i multivitaminici mostravano una protezione del 14% contro la demenza vascolare. Tra gli utilizzatori di vitamina D, solo il 6,9% presentava carenza, rispetto al 21,5% dei non utilizzatori.
L'età emerge come fattore cruciale: i partecipanti di età compresa tra 55-64 anni mostravano una protezione più robusta dalla supplementazione di vitamina D rispetto al gruppo 65-69 anni, suggerendo che l'intervento precoce nella mezza età potrebbe essere più efficace per la prevenzione. L'obesità (BMI ≥30 kg/m²) rappresenta un altro fattore di particolare interesse, con benefici più marcati dalla supplementazione per tutte le forme di demenza.
Un risultato sorprendente riguarda l'influenza della pigmentazione cutanea: le associazioni tra carenza di vitamina D e demenza erano evidenti solo nei partecipanti con pelle chiara, mentre risultavano assenti o addirittura inverse in quelli con pelle scura.
Ruolo della Vitamina D nelle patologie degenerative come l'Alzheimer
Meccanismi Neurobiologici e Implicazioni Cliniche
La vitamina D sembra favorire la clearance delle placche amiloidi e fornire neuroprotezione contro il danno indotto dal beta-amiloide. Sul fronte della demenza vascolare, la vitamina D influenza la salute cardiovascolare riducendo il rischio di ictus e migliorando il controllo di fattori di rischio vascolare. La carenza di vitamina D è stata associata a una maggiore presenza di iperintensità della sostanza bianca e infarti dei grandi vasi.
I risultati forniscono evidenze robuste per considerare la vitamina D come un fattore modificabile nella prevenzione della demenza. La soglia di 50 nmol/L (20 ng/mL) emerge come target minimo per la salute cognitiva, mentre livelli inferiori a 30 nmol/L rappresentano una condizione di rischio elevato. La supplementazione mostra efficacia particolare quando iniziata nella mezza età (55-64 anni).
Per i pazienti obesi, la supplementazione potrebbe richiedere dosaggi più elevati o monitoraggio più frequente. L'integrazione con multivitaminici contenenti vitamina D può rappresentare una strategia pratica per mantenere livelli adeguati.
La ricerca bibliografica è stata condotta sul database PUBMED. È stata trovata inoltre, una correlazione tra deficit di vitamina D e disfunzione vascolare e rischio di ictus ischemico, cosi come di atrofia cerebrale, infatti il deficit di vitamina D è associato con un incremento dell’iperintensità della sostanza bianca e dei piccoli infarti lacunari.
Lo studio di Littlejohns Thomas J et al. ha evidenziato un'associazione significativa tra concentrazione di vitamina D e il rischio di tutte le cause di demenze in 5,6 anni di follow-up in pazienti senza fattori di rischio né patologie dementigene al baseline e supporta l'ipotesi che la vitamina D abbia un effetto neuroprotettivo. Altri studi dimostrano l'efficacia dell'associazione della vitamina D con la memantina, superiore al trattamento dei singoli trattamenti per prevenire la progressione della malattia.
Lo studio di Ouma S. et al. ha analizzato la correlazione tra il Test MMSE e la concentrazione di 25-(OH)D3 sierica che sono entrambi ridotti nei pazienti con deterioramento cognitivo, supportando l'utilizzo della vitamina D nel regime terapeutico del paziente con Demenza di Alzheimer. Lo studio di Lukaszyk E. et al., mette in evidenza come un alto livello della vitamina D correli con una migliore performance cognitiva nei pazienti in età geriatrica.
Lo studio di Morello M, 2018 suggerisce che il beneficio della supplementazione della vitamina D in un modello animale dipende dal sesso e dallo stadio della malattia. Negli studi osservazionali umani un'associazione tra vitamina D, performance cognitive, incidenza di demenza è influenzata da diversi fattori tra cui l'età e il sesso. Nelle donne è presente una chiara associazione tra ipovitaminosi D e deficit cognitivo, infatti è stato chiaramente dimostrato che la vitamina D interagisce con il recettore degli estrogeni e ormai diversi studi hanno dimostrato come la caduta dei livelli di estrogeni possa contribuire allo sviluppo della Demenza di Alzheimer.
I livelli di vitamina D risultano predittivi delle funzioni cognitive nei pazienti più anziani, i quali presentano diversi fattori che favoriscono la carenza di vitamina D: scarsa esposizione solare, carenza alimentare, alterazioni nel metabolismo epatico e renale della vitamina D, incremento del catabolismo indotto da terapie quali immunosoppressori, glucocorticoidi e antiepilettici.
La review di Landel V. mette in evidenza come ci siano delle nette differenze tra il modello umano e murino, infatti nell'uomo intervengono sia il polimorfismo del recettore di vitamina D che diversi enzimi che se mancanti possono determinare l'inefficacia della terapia con vitamina D.
| Studio | Risultati Principali |
|---|---|
| Littlejohns Thomas J et al. (2012) | Deficit di Vitamina D associato a rischio incrementato di demenza (inclusa Alzheimer). |
| Ouma S. et al. | Diminuzione MMSE e 25-idrossivitamina D in MCI e Alzheimer. |
| Lukaszyk E. et al. | Valori mediani di Vitamina D inferiori ai livelli normali in pazienti geriatrici con disturbi della memoria; relazione tra dosaggio e MMSE nei casi di ipovitaminosi severa. |
| Gezen Ak et al. | Polimorfismo del recettore della Vitamina D associato a maggior rischio di demenza di Alzheimer. |
| UK Biobank study | Associazione dose-dipendente tra livelli sierici di Vitamina D e rischio di demenza (Alzheimer, vascolare); efficacia della supplementazione. |
| Shea MK et al. (2022) | Livelli più elevati di 25(OH)D3 cerebrale correlati a minor rischio di demenza/declino cognitivo lieve e migliori performance cognitive. |
| Ghahremani M. et al. | Assunzione di Vitamina D associata a vita senza demenza più lunga e minor numero di diagnosi. |
Nonostante la solidità dei dati osservazionali, gli autori sottolineano la necessità di studi clinici randomizzati controllati per stabilire definitivamente la causalità del rapporto tra vitamina D e demenza. La natura osservazionale degli studi, pur controllando per numerosi fattori confondenti, non può escludere completamente la causalità inversa o il confondimento residuo.