Il melanoma metastatico rappresenta una fase avanzata del melanoma, ovvero un tumore particolarmente aggressivo che ha origine dalla mutazione maligna dei melanociti. I melanociti sono le cellule che producono melanina, e che sono quindi responsabili del colore della pelle, dell’iride degli occhi e dei capelli. Se il neo o la lesione cutanea anomala non vengono riconosciuti o non si possono identificare come formazione tumorale e non sono trattati in tempi stretti, il melanoma ha il potenziale per diffondersi ad altre parti del corpo: questo processo è noto come metastasi.
Il melanoma metastatico è un melanoma diffuso oltre la sua sede iniziale, pertanto al III o IV stadio di evoluzione. Il melanoma è il più letale cancro della pelle, la sua capacità di accrescersi e diffondersi è elevata, per questo al momento della diagnosi può accadere che sia già metastatico. Il melanoma diventa metastatico quando le cellule neoplastiche iniziano ad invadere i tessuti o i linfonodi contigui alla sede iniziale del tumore (melanoma al III stadio). A questa fase segue l’angiogenesi, ovvero la formazione di nuovi vasi sanguigni che servono al cancro per svilupparsi; la diffusione in altri siti con disseminazione delle cellule cancerose e l’attecchimento in organi distanti dalla pelle. Questo processo di sviluppo del melanoma metastatico può essere piuttosto rapido, ma non è sempre lineare. Il melanoma è un cancro che diventa metastatico facilmente se non diagnosticato in fasi precoci. Il rischio individuale di metastasi da un melanoma dipende da fattori quali la sua classificazione, la profondità della lesione primaria e la sua eventuale ulcerazione.
La diagnosi del melanoma metastatico prevede una serie di esami strumentali ed analisi che possono partire da una visita dermatologica obiettiva, con valutazione della sede primaria del cancro e la palpazione dei linfonodi vicini. Se vi è evidenza di un melanoma cutaneo già infiltrato si effettua una biopsia dei tessuti. La diagnosi di un melanoma metastatico si basa su una biopsia delle lesioni cutanee sospette, con ulteriori indagini per valutare lo stadio della malattia. A fini diagnostici, inoltre, è importante identificare la caratterizzazione molecolare, ovvero eseguire test di mutazione per mutazioni azionabili nei pazienti con cancro di stadio III o IV (resecabile o non resecabile) [Livello di Evidenza I, Grado A], ed è fortemente raccomandato per il cancro di stadio IIC ad alto rischio, resecato, ma non per gli stadi I o IIA-IIB. Il test di mutazione BRAF è essenziale [Livello di Evidenza I, Grado A]. Per i tumori che sono BRAF tipo selvaggio (WT) al locus V600, si consiglia di sequenziare per mutazioni BRAF minori (classe II e III) e di testare per mutazioni NRAS e c-kit [Livello di Evidenza II, Grado C]. Diagnostica di nuova generazione come analisi genomica e proteomica aiutano l’oncologo a stabilire la terapia più corretta.
L'HMB-45 (Human Melanoma Black-45) è un anticorpo utilizzato dai patologi per rilevare una proteina chiamata gp100. Questa proteina si trova normalmente in melanociti-cellule che producono melanina, il pigmento responsabile del colore della pelle, dei capelli e degli occhi. I melanociti si trovano principalmente nella pelle, ma possono essere presenti anche nelle mucose (come la bocca) e negli occhi. I patologi testano l'HMB-45 utilizzando un metodo chiamato immunoistochimica (IHC). In questa tecnica, anticorpi specializzati (anticorpi HMB-45) vengono applicati a campioni di tessuto ottenuti da un biopsia. Questi anticorpi si legano specificamente alla proteina gp100 se presente nel tessuto. Se la proteina viene rilevata, il legame anticorpale provoca un cambiamento di colore visibile al microscopio. L'HMB-45 può essere espresso da tumori costituiti da melanociti e altri tipi di cellule. La presenza e il pattern di colorazione dell'HMB-45 aiutano i patologi a diagnosticare e distinguere accuratamente tra vari tipi di tumore. Il test per l'HMB-45 aiuta i patologi a identificare e classificare accuratamente i tumori, in particolare quelli che originano dai melanociti. È comunemente utilizzato per distinguere melanoma da altri tumori della pelle o patologie cutanee benigne.
La gestione dei pazienti affetti da melanoma avanzato sta diventando sempre più complessa rispetto al passato, principalmente grazie alle innovazioni introdotte nello scenario terapeutico attuale. Nuove opzioni di trattamento, come l’immunoterapia combinata con ipilimumab e nivolumab, e inibitori di BRAF e MEK di nuova introduzione, quali encorafenib e binimetinib, sono state recentemente approvate dalle autorità regolatorie italiane, arricchendo l’armamentario della terapia sistemica per questa malattia. In questo contesto, la personalizzazione del trattamento in base alle caratteristiche del paziente è ancora più cruciale per migliorare l’outcome clinico.
I pazienti con malattia a basso carico organico e a basso rischio (per es., con livelli normali di LDH), la cui prognosi e il cui outcome al trattamento sistemico sono migliori, rappresentano una sfida clinica per l’oncologo, meritando il tentativo di perseguire risposte complete a lungo termine. Il caso clinico riportato è rappresentativo di questa situazione clinica.
Melanoma metastatico, con ipilimumab e nivolumab a 5 anni vive oltre la metà dei pazienti
La terapia mirata mira a uccidere le cellule tumorali senza danneggiare quelle sane. I farmaci impiegati per questo trattamento sono studiati per funzionare meglio nelle persone con determinate mutazioni genetiche. Per esempio, sono disponibili farmaci ideali per i melanomi caratterizzati dalla mutazione del gene BRAF, mutazione presente in circa la metà delle persone affette da melanoma e che favorisce la crescita del tumore.
Il melanoma metastatico è più pericoloso rispetto al melanoma in stadi iniziali. La sopravvivenza con il melanoma metastatico a cinque anni dalla diagnosi dipende sia dalla stadiazione che dalla tipologia, localizzazione e numero delle metastasi. Il melanoma metastatico al III stadio, in cui le metastasi abbiano raggiunto i tessuti o i linfonodi vicini, ha senza dubbio una prognosi più favorevole.
Il trattamento del melanoma metastatico è molto complesso e dipende da vari fattori, ma in generale influisce notevolmente lo stato di salute generale del paziente. I primi esiti degli ultimi studi sulla combinazione di farmaci immuno e a bersaglio molecolare sono molto incoraggianti: sembra infatti che questa terapia abbia dato i migliori risultati in termini di sopravvivenza globale a 3 anni, che è più alta rispetto alle altre terapie effettuate singolarmente. Ultimamente, inoltre, è stato appurato che anche il microbiota, cioè la comunità complessa di microorganismi, principalmente batteri, che vivono nell’organismo, ha un ruolo importante nella stimolazione del sistema immunitario contro la propagazione del tumore. Uno studio su questo argomento è stato pubblicato sulla rivista Nature, e si basa proprio sull’osservazione di un melanoma metastatico: sembra che alcune proteine riconducibili al microbiota possano funzionare da “segnalatrici” delle cellule tumorali, come biomarcatori, rendendole più facilmente rintracciabili (e quindi aumentano l’efficacia dell’immunoterapia).
Le terapie per il melanoma metastatico hanno subito una svolta dall’introduzione di nuovi farmaci che agiscono direttamente sul sistema immunitario. A queste cure sperimentali, a seconda della tipologia di metastasi, della loro localizzazione e del numero, è associata la possibilità di cronicizzare il cancro e aumentare in tal modo le aspettative di vita, nonché di migliorare la qualità della stessa. Tra queste si segnala il ruolo dei cosiddetti TILs (Linfociti infiltranti il Tumore), che prevedono la possibilità di moltiplicare in laboratorio i linfociti del paziente prelevati dai suoi tessuti cancerosi, per poi introdurli nel corpo allo scopo di attaccare in massa le cellule metastatiche.
Caso Clinico: Melanoma Metastatico BRAF Mutato
La paziente, una donna di 44 anni, si è presentata con una lesione cutanea sanguinante, non pigmentata, al gluteo sinistro. L’esame istologico ha diagnosticato un melanoma a diffusione superficiale, ulcerato, scarsamente pigmentato, con uno spessore di 1,8 mm (pT2b) e invasione del IV livello di Clark. La stadiazione radiologica, inclusa TC total body e PET, è risultata inizialmente negativa per metastasi a distanza, ma la linfoscintigrafia ha identificato un linfonodo sentinella positivo per metastasi linfonodale di melanoma.
L’analisi molecolare ha rivelato la presenza della mutazione BRAF V600E. A seguito di linfoadenectomia inguinale sinistra, che ha rimosso 18 linfonodi indenni da metastasi, la paziente ha sviluppato linfedema di grado moderato. In considerazione dello stadio IIIB (pT2bN1a cM0), è stata avviata una terapia adiuvante con nivolumab, che è stata ben tollerata e ha mantenuto la risposta negativa alla malattia per circa un anno.
Nel dicembre 2020, una TC/PET ha mostrato dubbie captazioni a carico di un linfonodo iliaco-comune sinistro e piccoli linfonodi inguinali omolaterali. Nel febbraio 2021, una nuova PET ha confermato linfoadenopatie a elevata attività metabolica a livello linfonodale iliaco comune sinistro, indicando una recidiva oligometastatica di malattia a livello linfonodale profondo (stadio IV).
Escluse opzioni chirurgiche e radioterapiche per la sede della lesione, si è optato per una terapia sistemica di I linea con encorafenib e binimetinib, farmaci mirati per la mutazione BRAF, dopo screening cardiologico e oculistico negativi. La paziente ha iniziato il trattamento a dosi standard, con consigli su idratazione cutanea, foto-protezione e monitoraggio pressorio.
Dopo due mesi di trattamento, una PET 18FDG ha mostrato una risposta metabolica completa alla terapia. La paziente ha tollerato bene il trattamento, con transaminasi di grado 2 gestite con una pausa terapeutica e prurito e xerosi cutanea di grado 1 risolti spontaneamente. La terapia è proseguita regolarmente, mantenendo una risposta metabolica completa di malattia alle successive indagini TC/PET.
A 14 mesi dall’inizio della terapia di I linea, la paziente mantiene ottime condizioni generali, con esami ematici nei limiti di norma e assenza di secondarismi in altre sedi. La gestione terapeutica, a fronte di eventi avversi lievi e risolti, ha permesso il raggiungimento di un completo controllo a lungo termine della malattia, consentendo al contempo di mantenere una qualità di vita ottimale.
Il caso descritto è rappresentativo di un setting clinico di nuova generazione, in cui la paziente con malattia in stadio IV ha già ricevuto precedente terapia sistemica adiuvante, e allo stesso tempo è esemplificativo dell’iter ideale di un paziente a buona prognosi per basso carico di malattia e valori normali di LDH. Per queste motivazioni, si presta a considerazioni cliniche complesse, che tengano conto non solo delle caratteristiche della malattia e dell’individuo al momento della recidiva, ma anche della storia farmacologica pregressa e delle tempistiche della recidiva.
I pazienti con recidiva oltre 6 mesi dal termine dell’adiuvante hanno probabilmente una prognosi migliore rispetto ai casi, riportati dalla letteratura, con recidiva durante trattamento adiuvante o entro 6 mesi dal completamento dello stesso. In questa paziente il pattern di ripresa della malattia, con basso volume organico, interessamento solo linfonodale anche se di pertinenza profonda e quindi in stadio IV, e valori normali di LDH alla diagnosi di malattia metastatica, costituiscono elementi predittivi di buona prognosi, oltre che di elevate probabilità di risposta ottimale al trattamento sistemico con BRAF e MEK inibitori.